Las farmacéuticas Moderna y Merck anuncian éxitos preliminares en su ensayo de fase 3 de su vacuna personalizada contra el melanoma

"La noticia es importante. No se presentan los resultados, porque no hay publicación científica; se anuncian los resultados intermedios de un ensayo en fase 3. Ha salido el anuncio antes que la publicación, y se indica que se va a presentar en un congreso.  

¿Por qué ha llamado tanto la atención? Primero, es un ensayo fase 3, que son más de mil pacientes en melanoma y además, por la tecnología. Se trata de vacunas personalizadas, a medida para cada paciente. Se consigue, primero, secuenciando el ADN, para identificar las mutaciones. Luego, secuenciando el ADN normal y del tumor; y después, secuenciando a nivel de ARN, para ver cuántas de esas alteraciones se expresan y cuáles pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario. 

Esto es una parte del tratamiento. La otra parte es la combinación con el pembrolizumab, para reducir todos los frenos que las células tienen en el sistema inmunitario, sus múltiples mecanismos de protección. Y, además, lo que tiene que conseguirse es que el sistema inmunitario reconozca el tumor activamente. Para eso tienen este otro componente del tratamiento, y el resultado son los hasta 34 factores que están alterados, que están expresados en la célula tumoral. 

El ensayo lo han hecho en adyuvancia, o sea, tras cirugía. Se han eliminado los tumores (primarios, ganglio, y parece que también algunas metástasis). Lo que se mide es cuánto tiempo tarda el tumor en aparecer tras la cirugía, la progresión libre de enfermedad y la progresión libre de metástasis.  

¿Por qué es interesante? Por la tecnología de RNA. Hasta este momento, no se disponía de una forma en la que podías reconocer 34 alteraciones de proteínas específicas de un paciente, y lo han combinado con este inmunomodulador. La idea es conseguir que el sistema inmunitario ataque en lo posible estas células tumorales.  

¿Qué queda por hacer? Bueno, primero tenemos que ver los resultados finales. Y lo que quizás preocupa es cómo de generalizable va a ser, porque esto va paciente a paciente; y también el coste para los sistemas de salud, si es asumible un tratamiento tan personalizado. Quizá en el futuro puedan encontrarse alteraciones que son muy comunes, pero en este momento es personalizable. 

En principio, son expectativas muy prometedoras, con cautela, de un ensayo tecnológicamente muy complejo”. 

Vacuna personalizada contra el cáncer: 

“La vacuna se ha desarrollado para actuar sobre mutaciones específicas del cáncer de cada paciente. En teoría, esto hace que la vacuna sea más segura (ya que solo las células cancerosas, y no las normales, deberían presentar estas mutaciones) y, potencialmente, más eficaz”.  

Lo que sabemos sobre estos resultados: 

“Sabemos que añadir V940 (vacuna personalizada) a un tratamiento estándar con pembrolizumab es más eficaz que el pembrolizumab solo a la hora de prevenir la reaparición del melanoma tras la cirugía en pacientes con enfermedad de alto riesgo. Aún no se sabe en qué medida es más eficaz hasta que se publiquen más datos, ni a qué coste se consigue esta mejora. Por ejemplo, ¿cuánta toxicidad y/o coste adicional supone esto respecto al tratamiento estándar? Si el beneficio de añadir V940 es pequeño (p. ej., unos pocos puntos porcentuales), mientras que el aumento de la toxicidad o el coste es elevado, entonces el impacto de este tratamiento podría verse reducido. Sin embargo, a partir del ensayo de fase II anterior, sabemos que el tratamiento combinado no añade mucha más toxicidad a la terapia estándar, por lo que es probable que este sea también el caso del ensayo de fase III”.  

¿Qué importancia tienen estos hallazgos? 

“Este es el primer estudio de fase III que demuestra una mejora en la supervivencia libre de recidiva y en la supervivencia libre de metástasis a distancia con un tratamiento adyuvante combinado frente a la terapia adyuvante anti-PD-1 (p. ej., pembrolizumab) en el melanoma, lo cual es significativo en sí mismo. Su importancia dependerá de los detalles que se publiquen más adelante”.  

¿Qué es esta vacuna personalizada contra el cáncer y cómo funciona? 

“Una vacuna personalizada contra el cáncer se diseña identificando primero las mutaciones en el ADN de un cáncer y, a continuación, determinando qué mutaciones codifican las proteínas que se presentan a las células inmunitarias en la superficie de las células cancerosas. A continuación, se pueden seleccionar más de 30 de estas mutaciones para la fabricación de la vacuna. Dado que la selección se realiza para cada cáncer concreto, se trata de un producto personalizado. La tecnología de la vacuna es muy similar a la de muchas vacunas contra la COVID-19 que utilizan ARN. El ARN que codifica las mutaciones identificadas se inyecta bajo la piel cada tres semanas y, al mismo tiempo, los pacientes reciben otra inmunoterapia llamada pembrolizumab. La idea es que la vacuna personalizada contra los neoantígenos enseñe a las células inmunitarias a reconocer las células cancerosas, mientras que el pembrolizumab libera a las células inmunitarias de sus inhibiciones y les ayuda a alcanzar su máximo efecto”. 

¿Qué podemos deducir de estos resultados? ¿Qué detalles quedan aún por conocer? 

“El comunicado de prensa solo anunciaba que el estudio es positivo, y aún no disponemos de detalles. El objetivo principal del estudio era demostrar que la supervivencia libre de recidiva mejora cuando los pacientes reciben la vacuna. Esto se ha logrado, pero aún no sabemos en qué medida se ha reducido la tasa de recidiva, por ejemplo, a los tres años. Es posible que estos resultados se presenten en uno de los grandes congresos de oncología que se celebrarán en otoño. Es casi seguro que aún no se sabe en qué medida mejora la supervivencia a largo plazo, ya que será necesario realizar un seguimiento más prolongado de los pacientes, pero la supervivencia libre de recidivas se correlaciona bien con este indicador”.  

¿Qué importancia tienen estos hallazgos? 

“Creo que es justo calificarlo de avance revolucionario en el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer, ya que es el primer estudio de fase III que demuestra que una vacuna puede proteger contra las recidivas de uno de los tipos de cáncer más mortales. Sin duda, se trata de una buena noticia para los pacientes con melanoma, pero el estudio tiene implicaciones mucho más amplias. Aporta la prueba de principio de que las vacunas personalizadas contra el cáncer funcionan. Esto es importante, ya que pueden diseñarse para combatir muchos tipos diferentes de cáncer. Tengo la esperanza de que veamos éxitos similares de esta tecnología en diversos tipos de cáncer, como el de colon, donde se ha llevado a cabo un amplio estudio”. 

¿En qué consiste esta vacuna personalizada contra el cáncer y cómo funciona? 

“Las vacunas personalizadas contra el cáncer representan una forma fundamentalmente diferente de abordar el tratamiento del cáncer. En lugar de administrar el mismo medicamento a todos los pacientes, se diseña un tratamiento específico para cada paciente en función de la huella genética única de su cáncer. 

Se analiza una muestra del tumor del paciente para identificar las mutaciones que distinguen a las células cancerosas de las sanas. Estas mutaciones pueden generar proteínas anómalas, conocidas como neoantígenos, que el sistema inmunitario podría reconocer. La vacuna utiliza ARNm para proporcionar instrucciones correspondientes a los neoantígenos seleccionados, con el objetivo de entrenar al sistema inmunitario del paciente, en particular a sus células T, para que reconozcan y ataquen a las células cancerosas que los portan. 

En este ensayo, cada tratamiento personalizado codifica hasta 34 neoantígenos y se administra junto con pembrolizumab, una inmunoterapia consolidada. En términos sencillos, un tratamiento ayuda a indicar al sistema inmunitario qué debe buscar, mientras que el otro ayuda a liberar los frenos de la respuesta inmunitaria”. 

¿Qué podemos deducir de estos resultados y qué detalles quedan aún por conocer? 

“Lo que sabemos hoy es importante. Se trataba de un amplio ensayo aleatorizado de fase III en el que participaron 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo extirpado quirúrgicamente, y el ensayo alcanzó su criterio de valoración principal. 

Según el comunicado preliminar, los pacientes que recibieron la vacuna personalizada contra el cáncer basada en ARNm junto con pembrolizumab presentaron una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la supervivencia libre de recidiva en comparación con el pembrolizumab en monoterapia. El estudio también alcanzó el importante criterio de valoración secundario de la supervivencia libre de metástasis a distancia. 

Esto es muy alentador. Ahora debemos esperar a conocer los datos completos. Aún no disponemos de la magnitud del beneficio de la fase III, los análisis detallados por subgrupos, los datos sobre la calidad de vida ni los resultados definitivos de la supervivencia global. Esos detalles permitirán a la comunidad científica y clínica comprender con precisión cuál es la magnitud del beneficio, qué pacientes se benefician más y, en última instancia, qué lugar podría ocupar este tratamiento dentro de la atención habitual del melanoma”. 

¿Qué importancia tienen estos hallazgos? 

“Estos hallazgos son significativos. Se trata del primer ensayo de fase III con resultados positivos de una terapia individualizada con neoantígenos y de un tratamiento contra el cáncer basado en ARNm. Esto lo convierte en un momento importante para un campo en el que los científicos llevan trabajando muchos años. A los seis años de la pandemia, ya contamos con vacunas de ARNm para tratar el cáncer. 

También hay una perspectiva más amplia sobre lo que ocurrió tras la pandemia. En 2020, una enorme inversión mundial aceleró la tecnología del ARNm, la ciencia de las vacunas y su fabricación, y todo ello comenzó en el Reino Unido. La pregunta posterior fue si esa capacidad podría redirigirse hacia otras enfermedades graves. 

En 2022, el Reino Unido tomó una decisión estratégica temprana para aprovechar esa oportunidad en el ámbito del cáncer, poniendo en marcha una iniciativa nacional para acelerar los ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer basadas en ARNm. Esto forma parte de nuestro Plan IA para la Ciencia, de nuestro plan decenal contra el cáncer y de nuestra estrategia industrial moderna. Desde entonces, el Reino Unido se ha convertido en uno de los entornos líderes a nivel mundial para los ensayos de vacunas contra el cáncer. Casi 50 centros oncológicos han contribuido a este esfuerzo nacional, entre otras cosas a través de programas como el NHS Cancer Vaccine Launch Pad y el Vaccine Innovation Pathway, además de las aportaciones de expertos a la MHRA. Incluso hemos dado un gran impulso a la IA, utilizando nuestro superordenador de IA para mejorar significativamente el diseño de estas vacunas”. 

“Estos resultados son alentadores, ya que sugieren que los tratamientos diseñados para un paciente concreto, incluso en enfermedades comunes, podrían estar cada vez más cerca de su uso clínico habitual. Indican que es posible desarrollar, probar y, potencialmente, aplicar tratamientos altamente personalizados a una escala mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente. Aunque esta investigación se centra en el cáncer, las conclusiones podrían tener implicaciones que van mucho más allá de este campo, contribuyendo a generar confianza en enfoques terapéuticos más personalizados, incluso para enfermedades raras que a menudo están provocadas por mutaciones genéticas únicas”.